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我院学者发现抗肿瘤药物依鲁替尼激活氧化应激信号通路增加心房颤动易感性的机制并在Redox Biology正式发表

发布时间:2020-03-25 17:34:10
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近日,北京中医药大学巴黎人网上棋牌博士生杨欣宇为第一作者,北京中医药大学巴黎人网上棋牌商洪才研究员、中国中医科学院广安门医院邢雁伟主任医师、首都医科大学安贞医院刘念主任医师为共同通讯作者完成的学术论文“Enhanced Cardiomyocyte Reactive Oxygen Species Signaling Promotes Ibrutinib-induced Atrial Fibrillation”(“抗肿瘤药物依鲁替尼激活心肌细胞氧化应激信号通路增加心房颤动易感性机制”)在生物化学和分子生物学领域著名期刊Redox Biology(5年影响因子 9.038,Q1,Top刊)正式发表。

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随着肿瘤诊疗水平的提高,肿瘤患者生存期不断延长,生活质量也不断提高。然而研究显示心血管疾病是大量肿瘤幸存者的主要死亡原因之一。很多肿瘤药物治疗过程本身伴随着潜在的心血管毒性,进而可能影响肿瘤患者的预后及生活质量。另一方面,随着人类预期寿命的延长,高龄人群在合并心血管疾病的基础上罹患肿瘤成为多发现象,两者治疗间的相互干扰日益成为关注的焦点问题。


依鲁替尼是一种治疗复发和难治性淋巴瘤的药物,虽然有良好的耐受性,但在其应用中房颤的发生率较高,使患者的生存率和生活质量显著下降。依鲁替尼导致房颤的病生理机制很复杂,涉及多种通路相互作用,但其具体分子机制尚不清楚。该研究应用小鼠模型对依鲁替尼诱发房颤的易感性机制进行了探索。


研究首先发现依鲁替尼组应用食道burst刺激,房颤的发生率和房颤的持续时间显著增加,小鼠心房纤维化和钙循环紊乱(钙瞬变幅度下降,钙火花的增加)明显升高,表现为心房的结构重构和电重构;之后应用蛋白质组学检测方法,发现在依鲁替尼小鼠心房肌中NOX2/4、XO、线粒体的氧化应激相关蛋白显著高于对照组,更为有趣的发现是氧化应激通路能够激活肌浆网上的相关蛋白(oxCaMKII, p-CaMKII (Thr-286) and p-RyR2 (Ser2814)),而用夹竹桃麻素(NADPH氧化酶抑制剂)治疗可同时抑制上述氧化应激蛋白和肌浆网上相关蛋白,并且改善钙循环,减少房颤的发生率和持续时间。此研究提示抑制NOX2/4氧化应激相关通路可能是一种潜在的房颤治疗的新方法。


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图:抗肿瘤药物依鲁替尼激活心肌细胞氧化应激信号通路增加房颤易感性机制



综上,该研究结合食道burst实验、激光共聚焦钙循环技术、蛋白质组学及分子机制验证,揭示了依鲁替尼促进房颤易感性的电生理及分子机制,另一方面为开发治疗房颤的新型靶点药物提供了实验依据。此发现为从中药方剂和天然药物中寻找新的药效物质带来希望。


该研究得到国家自然科学基金重点项目(81430098)、国家高层次人才特殊支持计划(W02020052)等项目资助。



撰稿:杨欣宇

审核:田贵华

于国泳

审阅:商洪才

丁治国



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